Piero de Medici, soprannominato Il Fatuo o Lo Sfortunato nacque a Firenze il 14 Febbraio 1472, figlio primogenito di Lorenzo il Magnifico e Clarice Orsini. 

Fin dalla più tenera età, nonostante l'educazione ricevuta, si dimostò inadeguato per ereditare il ruolo di Signore di Firenze e Capo della della Banca Medicea. Era privo del carisma del padre e della sua intelligenza politica. Non solo: non era nenche interessato alla cultura e alla scienza come il padre, tanto da inimicarsi gran parte degli artisti che facevano parte della cerchia medicea. 

Alla morte di Lorenzo avvenuta l'8 Aprile 1492 a causa di una malattia alle ossa, Piero ereditò la Signoria di Firenze. Piero non fu un buon signore; si inimicò i fiorentini al punto di subire molti attentati. Esiliò i suoi cugini ,  Medici "popolari", che discendevano da Lorenzo de Medici, fratello di Cosimo. Cercò un'allenza con  Papa Borgia offrendo il fraatello Lorenzo Duca di Nemours prima a Lucrezia Borgia, poi a Laura Orsini. Ma l'alleanza non andò a buon fine. 

Proprio in quegli anni Carlo VIII decise di attraversare le Alpi e scendere in Italia per dichiarare guerra al Regno di Napoli su cui vantava dei diritti ereditari. Questo pose fine alla pace nella penisola voluta dal Magnifico. Piero in un primo momento decise di mantenersi neutrale, ma quando le truppe francesi entrarono nel territorio toscano, si arrese completamente e permise al re francese di fare qualunque cosa. Alcuni cronisti dell'epoca narrano che Piero baciò le babbuccie al sovrano straniero. 

Fra Girolamo Savonarola e il partito antimediceo approfittarono della situazione, infiammano l'animo dei fiorentini che cacciarono Piero e i suoi parenti dalla città, richiamando il ramo de "I Medici" popolani. 

Piero si rifugiò a Bologna e Venezia tentando più volte di riconquistare la città, ogni volta con l'aiuto di diversi alleati. Nel 1503 fu nominato governatore di Cassino da Luigi XII e il 28 Dicembre morì annegato, a seguito del rovesciamento della nave in cui viaggiava.

Il fratello Giovanni, il futuro Papa Leone X, lo fece seppellire nell'abbazia di Montecassino.