Caterina Sforza nacque a Milano nel 1463, figlia illegittima del duca Galeazzo Maria Sforza e dell'amante Lucrezia Landriani. Caterina crebbe nella corte di Milano, ricevendo un'ottima educazione umanistica e nel 1473, a soli 10 anni, fu data in sposa a Girolamo Riario, nipote di Papa Sisto IV. 

L'unione fu consumata nonostante la giovane età della sposa? Gli storici sono indecisi. Riario avrebbe dovuto sposare la cugina Costanz, ma la madre della piccola richiese che la consumazione del matrimonio avenisse solo al compimento della maggiore età della figlia, allora quattordicenne. Questa clausola nel contratto di matrimonio di Caterina non fu posta. Non si sa se Riario consumò il matrimonio. 

Sisto IV dette a Riario la Signoria di Imola, ma i coniugi nel 1477 si trasferirono a Roma. Qui Caterina si fece notare per la sua prontezza di spirito e la sua cultura. Sisto IV fece del nipote la sua punta di diamante nella guerra di espansione verso Firenze, che culminò con la Congiura dei Pazzi. 

Dopo la morte del Papa, Roma fu scossa dai disordini e dai saccheggi. Caterina prese possesso di Castel Sant'Angelo e da lì minacciò i cardinali per influenzare l'elezione del nuovo Papa. I cardinali decisero di trattare con il marito Riario la resa e questo indispettì la donna che, nonostante le parole del marito, continuò l'occupazione per altri 12 giorni, chiedendo che gli uomini di Chiesa venissero a trattare con lei. Infine, dovette rinunciare alla sua impresa ma i Riario conservarono la signoria di Forlì e Imola ed ebbero molto denaro.

A Imola la strategia erariale di Riario fu fallimentare e in pochi anni si inimicò molte classi sociali, tanto che il 14 Aprile del 1488 fu ucciso nella congiura degli Orsi. Caterina si barricò nella Rocca di Ravaldino e resistette all'assedio degli Orsi. Secondo la leggenda storica, gli orsi minacciarono di ucciderle i figli e la donna salì sulle mura dicendo "Fatelo, se volete: impiccateli pure davanti a me. Tanto ho lo stampo per farne alti" Nel dire queste parole mostrò il pube all'esercito nemico. Gli Orsi non osarono toccare i figli e il 30 Aprile 1488 Caterina iniziò il suo governo in nome del figlio maggiore Ottaviano.

Il suo primo atto fu quello di vendicare il marito, poi si occupò di tutte le questioni dle regno: politiche, erariale, ma anche quelle che riguardavano la vita quotidiana. 

Dopo la morte di Lorenzo il Magnifico e di Innocenzo VIII - con la conseguente elezione di papa Borgia- divenne l'ago della bilancia italiana nella guerra fra Napoli e Milano e quella contro il re di Francia.

Dopo un breve matrimonio segreto con Giacomo Feo - e la morte di lui per assassinio nel 1495- si sposò con Giovanni de Medici, detto il Popolano. Da questo matrimonio nacque Ludovico che divenne famoo con il nome di Giovanni dalle Bande Nere. 

Il matrimonio fu di grande rispetto e Caterina difese Firenze dai continui attacchi di Venezia; nel 1498 Giovanni morì per la "malattia dei Medici". L'unione con Caterina de MEdici ha dato origine alla linea inastica dei Medici che si concluse con l'Elettrice Palatina. 

Dopo la morte del marito Caterina tornò in Romagna e difese i suoi confini così strenutamente da meritarsi l'appellativo di Tigre ; solo Cesare Borgia dopo un lungo assedio riuscì a farla capitolare e la portò prigioniera a Roma.

Fu scagionata e passò gli ultimi anni della sua vita a Firenze, cercando un modo per riottenere i suoi territori, ma non ci riuscì mai. Morì nel 1509 e fu tumulata nel Monastero delle Murate a Firenze, ma di quella tomba non vi è più traccia.