Girolamo Riario nacque nel 1443 a Savona, figlio di Paolo Riario e Bianca della Rovere, sorella di Francesco della Rovere, divenuto poi papa Sisto IV. 

Nel 1473 sposò Caterina Sforza, un'unione sopratutto politica. A Imola, infatti, scoppiò una crisi e la signoria di Taddeo Manfredi fu stroncata da Galeazzo Maria Sforza. Dal matrimonio con Caterina il Duca di Milano ottenne un'alleanza non solo con Riario e Imola, ma sopratutto con il Papa che potè reclamare una precedenza sull'acquisto della città.

Lorenzo il Magnifico, infatti, aveva stipulato con Taddeo Manfredi un accordo di vendita e aveva già disposto il versamento di un'elevata somma di denaro. Il Banco dei Medici si rifiutò di prestare al Papa la somma necessaria all'acquisto della città. Tuttavia la famiglia Pazzi decise di aiutare il papato e prestarono al Vaticano i soldi. 

Nel 1480 Riario divenne signore anche Signore di Forlì e a Roma fece costruire un palazzo che oggi è conosciuto come Palazzo Altemps. 

Nel 1478 Girolamo fu uno degli organizzatori della Congiura dei Pazzi che avrebbe dovuto portare alla morte di Lorenzo e Giuliano de Medici. Una volta morti i due, Caterina Sforza e Girolamo Riario sarebbero divenuti i Signori di Firenze. Nella congiura, però, morì solo Giuliano. Lorenzo il Magnifico giurò vendetta e per il resto della sua vita cercò un modo per sbarazzarsi di Riario.

Riario tornò a Imola e dopo una guerra con Ferrara, perse molto potere e denaro a causa della morte di Sisto IV. Questo lo portò ad applicare un'asprissima politica salariale e il malcontento iniziò a circolare nella sua signoria. Dopo molti attentati non andati a buon fine, il 14 Aprile 1488 Ludovico e Cecco degli Orsi penetrarono nel castello della SIgnoria di Forlì e uccisero Girolamo Riario con varie pugnalate. Il corpo fu denudato e gettato dalla finestra. La congiura ebbe l'appoggio esterno di Antonio Maria Ordelaffi, Papa Incocenzo VIII e Lorenzo de Medici.