Maddalena de Medici nacque a Firenze il 25 Luglio 1473, terzogenita fra i figli di Lorenzo il Magnifico e Clarice Orsini, ma prima nel cuore di sua madre. 

Crebbe in un ambiente ostile come quello di Firenze negli anni successivi alla Congiura de pazzi e forse per questo gode di una salute cagionevole. Le sue malattie sono improvvise e frequenti, ma riesce sempre a riprendersi.

A soli 14 anni fu promessa dal padre Lorenzo al figlio di papa Innocenzo  VIII, Francesco Cybo detto Franceschetto. L'uomo aveva 40 anni e una dubbia moralità: di lui erano famosi in tutta Italia i suoi eccessi con il vino e le donne. Lorenzo sapeva di sacrificare la figlia, ma aveva bisogno di rinsaldare i legami con il papato.

Maddalena accettò il suo destino e nel 1488 venne celebrato il matrimonio.  La dote assegnata a Maddalena è di 4000 fiorini e molti immobili. Pochi mesi dopo la cerimonia, Maddalena fece rientro a Firenze con Clarice, già molto malata di tubercolosi, e rimase con lei fino alla morte avvenuta in luglio; poi tornò a Roma nel palazzo del marito.

A Roma Maddalena si rivelò una vera politica: si fece benvolere dal Papa e questo la aiutò a spianare la carriera pontificia al fratello Giovanni ( il futuro papa Leone X), ma anche ad aiutare FIrenze e il padre Lorenzo. Maddalena si rivelò una donna scaltra e di buona tempra. 

Il matrimonio con il marito andò avanti fra alti e bassi e da questa unione nasceranno 8 figli. La figlia primogenita, Lucrezia, morì a soli tre anni nel 1492; la secondogenita, Clarice, venne a mancarre piccolissima nello stesso anno e la madre ebbe un periodo di forte depressione. Morirono di lì a poco anche il padre Lorenzo e papa Innocento VIII.

Papa Borgia non vide di buon occhio i due coniugi che furono costretti a rifugiarsi in Toscana e in Liguria. E qui emerse un nuovo volto di Maddalena. Ella, infatti, aveva ereditato lo spirito commerciale della famiglia Medici e si dedicò alle sue proprietà facendole fiorire, mentre continuò a lottare per la carriera ecclesiastica del fratello Giovanni. 

Le venne conferita la cittadinanza romana nel 1515 e da papa Leone X ottenne per il figlio Innocenzo la nomina a cardinale accompagnata da numerose rendite sempre concesse dal pontefice. Maddalena morì a Roma all’inizio di dicembre del 1519, pochi mesi dopo la scomparsa del marito Franceschetto e venne sepolta nella basilica di San Pietro.