Ippolita Maria Sforza era figlia di Francesco I e di Bianca Maria Visconti e il suo destino fu deciso quando aveva ancora 10 anni: sarebbe andata in sposa a Alfonso d'Aragona per cmeentificare l'alleanza tra Napoli e Milano. Per questo Ippolita ricevette una dura e vasta educazione. Il 10 ottobre 1465 con il matrimonio divenne Duchessa di Calabria e, sembra, iincontrò per la prima volta Lorenzo de Medici che si era recato al matrimonio per procura che si era svolo a Napoli. 

Si rincontrarono una seconda volta nel corso del viaggio che Ippolita intraprese lungo la penisola italica per raggiungere Napoli, ma loro amicizia nacque e si rafforzò nel periodo che il Magnifico passò a Napoli per convincere il Re Ferrante a aiutarlo contro Papa Sisto IV.

I duchi di Milano chiesero a Ippolita di fare da mediatrice fra il signore fiorentino e il regnante napoletano poichè avevano paura che Lorenzo, vedendosi rifiutato da Napoli, tntasse un'ultima alleanza con Venezia, da sempre ostile a Milano. 

Lorenzo de Medici entrò trionfalmente a Napoli il 18 dicembre 1479, ma le trattative furono complicate: Re Ferrante pretendeva  la restituzione delle terre fiorentine conquistate nella recente guerra sia dagli aragonesi che dai Senesi e  voleva decidere della questione delle signorie della Romagna. Anche Milano si mostrò contraria ad ogni compromesso, irrigidendosi sull’ammissione di Genova nella lega. Lorenzo il Magnifico, invece,  non aveva tempo: ogni giorno lontano da Firenze era un colpo al suo potere e per questo chiese aiuto, anche lui, ad Ippolita.

Ippolita si ritrovò allora ad operare su tre fronti e il 13 marzo 1480 fu firmata la pace. Di questo periodo di intensa attività politica ci parlano i Pietro da Gallarate e Giovan Angelo Talenti nelle lettere al loro signore di Milano.  La duchessa presenziava  e moderava il dibattito fra ambasciatori e regnanti e spesso impegnò gioielli e vestiti per ottenere denaro da spedire agli alleati per calmarli. 

Ne esce fuori una figura dotata di grande intelligenza e acume politico che tuttavia rimase fedele a Milano innanzitutto. Conclamata è l'amicizia che la legò al Magnifico fino alla sua morte. Molti storici hanno insinuato anche un rapporto d'amore ma non sono mai state trovate lettere o carte varie a conferma di questa ipotesi. 

Dal matrimonio con Alfonso nacquero tre figli. Ippolita morì nel 1488, prima che suo marito Alfonso II d'Aragona diventasse re di Napoli.