Lorenzo il Magnifico e Fra Girolamo Savonarola sono uno dei più grandi dualismi di Firenze.

Fu proprio Lorenzo a scegliere il suo nemico,proprio nel momento massimo di gloria. Consigliato da Pico della Mirandola, Loreno richiese al generale de domenicali la presenza a Firenze di Fra Girolamo Savonarola come "lettore di logica" nel convento di San Marco ricostruito da Michelozzo, come penitenza di Cosimo. 

Fra Girolamo Savonarola iniziò a predicare nell'orto di San Marco annunciando sciagure, denunciando i corrotti costumi  della città. L'umanesimo che richiamava il paganesimo di Lorenzo non era amato dal frate domenicano che invocava la punizione divina. 

Nel 1491 Savonarola venne eletto Priore di San Marco  e a chi gli chiedva di rendere omaggio al patrono del convento, rispondeva. "Chi mi ha eletto priore, Dio o Lorenzo? E Dio mio Signore voglio ingraziare, non Lorenzo".

Lorenzo gli fece mettere nella cassetta delle elemonise 300 fiorini d'oro ma il Savonarola li dette subito in beneficenza. 

Nel 1492 fu chiamato al capazzale di Lorenzo. Secondo Angelo Poliziano Lorenzo si alzò dal letto di morte e andò incontro al frate. "Tu, dunque, mitissimo Gesù, ti sei degnato di visitare questo tuo iniquissimo servo". Secondo la versione data dai sostenitori del frate all'epoca, invece, Savonarola chiese a Lorenzo di restituire la verità a Firenze, ma egli rifiutò e gli voltò le spalle. Per questo Lorenzo morì impenitente.

Pochi anni dopo anche Savonarola morì per mano dei fiorentini.